Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

Bir kadının iki veya daha fazla gebeliği kaybetmesine tekrarlayan gebelik kaybı denmektedir. Bazı ülkeler iki yerine üç gebelik kaybını tekrarlayan kayıp olarak ifade etmektedirler. Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği (ESHRE), ultrasonografik incelemede saptanamayan biyokimyasal ve/veya ektopik gebelik kayıplarının da bu tanımlamaya eklenmesini önermiştir.

Tekrarlayan düşükler hem fiziksel hem de duygusal olarak zorlayıcı olabilir ve çiftler üzerinde büyük bir stres yaratabilir. Tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan kadınlar genellikle endişe, üzüntü ve umutsuzluk hissi yaşamaktadırlar.

Tekrarlayan gebelik kaybı ne sıklıkta görülür?

Bir düşükten sonra ikinci kayıp riski %15, iki düşükten sonra üçüncü kayıp riski %17-31, üç ve daha fazla düşükten sonra dördüncü kayıp riski %25-46’dır.

Tekrarlayan gebelik kaybı için risk faktörleri nelerdir?

İleri kadın yaşı, baba yaşı, önceki kötü gebelik öyküsü kadın ve erkekte yaşam tarzı faktörleri tekrarlayan gebelik kayıpları için risk faktörüdür. 20-35 yaş arası kadınlarda gebelik kaybı riski en düşüktür. 40 yaşından sonra gebelik kaybı riski hızla artmaktadır. 25 yaşından genç bir kadında gebelik kaybı %12 oranında görülürken, kadın yaşı 40’ın üzerine çıktığında bu oran %26’ya yükselir.

Tekrarlayan gebelik kaybının belirtileri nelerdir?

Kanama, kramp ve düşük βhCG seviyeleri, tekrarlayan gebelik kaybı belirtileri arasında yer alır. Ancak belirtiler kişiden kişiye farklılık gösterebilir ve her zaman net bir şekilde tanınmayabilir.

Doğru tanı için doktorlar genellikle kapsamlı bir değerlendirme yaparlar ve kan testleri, ultrasonografi ve diğer tıbbi görüntüleme yöntemleri kullanabilirler. Tanı süreci hem fiziksel hem de duygusal olarak zorlayıcı olabilir.

Tekrarlayan gebelik kaybı nedenleri nelerdir? 

Tekrarlayan gebelik kayıpları genetik faktörler, pıhtılaşma bozuklukları, immünolojik nedenler, anatomik faktörler, hormonal bozukluklar, enfeksiyonlar ve çevresel faktörler ile ilişkilendirilmiştir. Tam bir değerlendirmeden sonra bile vakaların yaklaşık yarısında açıklayıcı bir neden bulunamamaktadır. Stres tekrarlayan gebelik kaybı ile ilişkili bulunmuştur, ancak stres gebelik kaybının doğrudan bir nedeni değildir.

Genetik nedenler

Kromozom bozuklukları, erken dönem gebelik kayıplarının en sık rastlanan nedenidir. Birçok düşüğün altında yatan neden embriyonun anormal genetiğe sahip olmasıdır. Erken gebelik kayıplarının %50’sinde, orta dönem kayıpların %30’unda kromozomal anomali tespit edilmektedir. Düşüklerde saptanan kromozom anomalilerinin %90’ından fazlası sayısal bozukluklardır (anöploidi, poliploidi gibi). Diğerleri ise yapısal bozukluklar (translokasyon, inversiyon gibi) ve mosaizmdir. En sık görülen sayısal anomaliler Trizomi 13, 18, 21’dir. Daha sonra monozomi X (45X) ve poliploidiler gelir.

Tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda kromozom bozukluklarının dağılımı genel popülasyonda görülenden farklı değildir. Bununla birlikte, tekrarlayan gebelik kaybı olanların %4 ila 8’inde, çiftlerden biri veya diğerinde bebekte kromozomal dengesizliğe yol açabilecek parental (ana ve babaya ait) kromozomal anormallikleri mevcuttur. Tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili parental kromozom anomalilerinden en sık görüleni dengeli translokasyonlardır.

Gebelik materyelinin genetik analizi rutin olarak önerilmez, ancak açıklama amaçlı yapılabilir. Yapıldığı zaman da a-CGH tekniği (Mikrodizi Tabanlı Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon) kullanılması tavsiye edilir.

Parental (ana ve babaya ait) karyotip analizi (genetik inceleme) yapılması bireysel risk değerlendirmesinden sonra; doğuştan anomalili çocuk öyküsü olan çiftlere (dengesiz kromozom anormallikleri nedeniyle) ve düşük materyalinin genetik analizinde translokasyon saptanmışsa önerilmektedir.

Pıhtılaşma bozuklukları (Trombofililer)

Kalıtsal yani doğuştan veya edinsel yani sonradan meydana gelebilir. Faktör V Leiden mutasyonu, aktive protein C rezistansı, protrombin 20210A gen mutasyonu ve protein S eksikliği gibi doğuştan veya Antifosfolipid sendromu (AFS) gibi edinsel bazı trombofililerin tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Tam bir trombofili taraması, normal gebelik öyküsü olan kadınlarda bile %20 anormal sonuç verebilir. Bu nedenle trombofili taramasının erken tekrarlayan kayıpları olan tüm kadınlarda gerekli olup olmadığı tartışmalıdır. Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği (ESHRE) 2022 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları kılavuzunda kalıtsal trombofili taramasını klinik çalışma yapılacaksa veya trombofili için ek risk faktörleri (kişisel/aile) varsa önermektedir, bunun dışında önermemektedir. Tarama için FVL (Faktör V Leiden) mutasyonu, Protrombin mutasyonu, MTHFR mutasyonu, Protein C eksikliği, Protein S eksikliği, Antitrombin III eksikliği bakılmasını önermektedir. Yine aynı kılavuz edinsel trombofili taraması konusunda gebelik kaybından sonra APS taramasının 6 haftaya kadar ertelenmesini ve 12 hafta sonra testin tekrarlanmasını önermektedir. APS taraması için Lupus antikoagülanı (LA), Anti-kardiyolipin antikoru (IgG, IgM) bakılması önerilmekte; buna ilaveten Anti-β2 glikoprotein (aβ2GPI) de bakılabileceğini bildirmektedir.

Kalıtsal trombofili tedavisinde gebelik kaybının önlenmesinde düşük moleküler ağırlıklı heparinin (LMWH) faydası olmadığı bildirilmiştir. Antifosfolipid sendromu (APS) olan 3 ve üzeri gebelik kaybı olan kadınlara ise düşük doz aspirin (75-100 mg/gün) gebelik öncesi başlanması önerilir, pozitif gebelik testi sonrasında profilaktik doz heparine (UFH, düşük doz molekül ağırlıklı Heparin-LMWH) geçilir. Heparin + aspirin kombinasyonu, APS olan ve tekrarlayan kayıpları olan kadınlarda %80’e yakın canlı doğum oranını iyileştirmektedir (≥3 kayıp, 2 kayıp için kanıt yok). Doğuma kadar tedaviye devam edilmesi önerilir.

İmmunolojik nedenler

İmmünolojik mekanizmaların gebeliğin başarılmasında rolleri vardır. Bunlar otoimmünite, inflamasyon ve çeşitli immün hücreler ve sitokinler arasındaki ilişkiyi kapsar. Antifosfolipid sendrom (APS) hariç, immünolojik nedenlerin tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkileri çok zayıftır. Tekrarlayan gebelik kayıplarının oluşmasında öne sürülen alloimmün mekanizmalar içinde; anne-baba arasındaki HLA uyumu, anneye ait blokan antikor yokluğu ve anneye ait lökositotoksik antikorların yokluğu sayılabilir. Ancak öne sürülen alloimmün mekanizmalardan hiçbirisi kesin olarak gösterilememiştir.

Antinükleer antikor (ANA) ve Human Lökosit Antijeni (HLA) bu konuda çalışılmıştır. Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği (ESHRE) 2022 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları kılavuzunda tekrarlayan düşükleri olan çiftlerde HLA bakılmasını klinik pratikte önermiyor, ancak İskandinav kadınlarda gelecekteki canlı doğum üzerine olumsuz etkisini anlamak amaçlı HLA class II bakılmasını öneriyor.

Hormonal nedenler

Gebelik kayıplarının yaklaşık %10’u endokrin nedenlerden kaynaklanmaktadır. Tiroid bezinin düzgün çalışmaması (guatr), diyabet, polikistik over sendromu (PKOS), prolaktin yüksekliği, luteal faz yetmezliği gibi endokrin problemler düşüğe yol açabilir.

Guatr yani tiroid bezinin az çalışması (hipotiroidi) ya da çok çalışması (hipertiroidi) üreme fonksiyonlarında bozulmaya neden olabilir. Tiroid  otoimmünitesi ile tekrarlayan gebelik kaybı arasındaki ilişkiyi vurgulayan çok sayıda çalışma mevcuttur. ESHRE 2022 kılavuzu tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda guatr taramasını (TSH ve TPO antikorları) şiddetle önermektedir. Eğer tekrarlayan gebelik kaybı olan bir kadın yeniden gebe kalmışsa ve bu kadında belirgin hipotiroidi var ise yani tiroid bezi az çalışıyor ise erken gebelikte levotiroksin ilacı başlanmalıdır. Çünkü Levotiroksin tedavisi düşük yapma riskini azaltabilmektedir. Şayet tiroid bezi normal çalışıyor, ancak tiroid otoantikorları pozitif (normal TSH ve TPO Ab+) ise canlı doğum şansını artırmadığı yapılan çalışmalarda gösterildiğinden, bu kadınlarda levotiroksin tedavisi önerilmiyor.

Kan şekeri tedaviyle kontrol altına alınmış olan diyabetik kadınlarda düşük oranını artmaz iken; kontrolsüz diyabetin kadınlarda düşüğe yol açtığı bilinmektedir. Kontrolsüz diyabet varlığında kendiliğinden düşük riski 3 kat artar. Erken gebelik döneminde HbA1c düzeyi yüksek saptanan kadınlarda düşük ihtimali oldukça yüksektir. Bu nedenle, tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda açlık kan şekeri bakılması klinik olarak diyabetten şüphelenile kadınlarda yapılmalıdır, bunların dışında rutin olarak bakılması önerilmez. Tedavide kullanılan antidiyabetik ilaçlardan metformin için gebelik kaybını önlemede henüz yeterli kanıt yoktur.

Luteal faz yetmezliği, embriyonun rahim içinde potansiyel tutunma alanlarındaki rahim iç tabakasının yetersiz veya uygunsuz gelişimi ve bunun düşüğe yol açması anlamına gelmektedir. Luteal fazı destekleyen hormon progesteron hormonudur. Progesteron hormonunun yetersiz salgılanması, rahim iç tabakasının uygun şekilde gelişmemesine, kalınlaşamamasına ve gebeliğin sürdürülememesine neden olabilir. Çünkü progesteron, gebelik sırasında rahim iç tabakasını kalınlaştırarak gebeliğin devamını sağlar.

Nedeni açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarında 3 veya daha fazla gebelik kaybı olan ve vajinal kanaması olan 16-39 yaş arası kadınlarda vajinal yolla kullanılan progesteronun canlı doğum oranını artırabildiği gösterilmiştir. Vajinal progesteronun 12. haftadan önce başlanıp 16. haftaya kadar günde iki kez 400 mg kullanılması önerilmektedir. Bu konuda bebek kalp atımları görüldükten sonra ağızdan başlanan didrogesteron’un da etkili olabileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Ancak didrogesteron etkinliği için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Polikistik over sendromu olgularının %35-55’inde tekrarlayan gebelik kayıpları saptanmaktadır. Bu durum obezite, LH yüksekliği, androjen yüksekliği, insülin direnci ve leptin fazlalığı ile ilişkili bulunmuştur.

Enfeksiyona bağlı nedenler

Herhangi bir bakteriyel veya viral enfeksiyon rahime yayılarak düşüğe neden olabilir. Ancak yapılan çalışmalarda enfeksiyon ajanlarının tekrarlayan düşüğe yol açtığına dair kanıtlar yetersizdir. Bu nedenle güncel literatür bilgilerine göre bu çiftlerde enfeksiyon taramasının rutinde yeri yoktur.

Anatomik nedenler

Anatomik nedenler tekrarlayan gebelik kayıplarının %15’inden sorumludur. Düşüklere yol açan anatomik nedenler doğuştan veya sonradan olabilmektedir. Doğuştan rahim anomalileri arasında çok sık görülen rahimde perde olup bunun dışında yarım rahim, çift rahim, kalp şeklinde rahim olabilmektedir. Bunlara müllerian anomali ismini vermekteyiz. Buna ilaveten rahim kanalı yetersizlikleri de düşüklere yol açabilmektedir. Rahim içi polipler, miyomlar, adenomiyozis ve rahim içi yapışıklıklar da sonradan olan anomalilerdir.  

Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği (ESHRE) 2022 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları kılavuzunda anatomik nedenleri araştırırken 3 boyutlu ultrason, rahim içine sıvı verilerek yapılan ultrason (SİS) veya EMAR ile görüntüleme yapılabileceği bildirilmektedir. Doğuştan rahim anomalisi saptanırsa idrar yollarının da değerlendirmesi önerilir. Çünkü doğuştan rahim anomalisi olan kadınlarda aynı anda idrar yollarında da doğuştan anomali olabilmektedir.

Uterin septum ismini verdiğimiz rahimde perde en sık görülen doğuştan rahim anomalisi olup tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda %3,5 oranında görülmektedir. Bu anomali aynı zamanda kötü gebelik sonuçlarıyla en yüksek oranda ilişkisi saptanan anomali olup ve en kolay düzeltilebilen bozukluktur. Tedavisi cerrahi ameliyattır. Histeroskopi ile perde açılması işlemi yapılmaktadır. Histeroskopik septum rezeksiyonunun canlı doğum oranlarını iyileştirme ve düşük oranlarını azaltmada etkili olup olmadığı, cerrahi çalışmalar bağlamında değerlendirilmelidir.

Rahim ağzı yetmezliği olan kadınlarda cerrahi tedavide vajinal yolla veya karından yapılan ameliyatla rahim ağzına dikiş uygulanmaktadır. Buna serklaj ismi verilir. Cerrahi risklerinden dolayı serklaj daha önceden 12. haftadan sonra gebelik kaybı yaşamış olan seçilmiş kadınlara uygulanması önerilmektedir.

Tekrarlayan düşük yapan çiftlere hangi tavsiyelerde bulunulur?

Canlı doğum şansını olumsuz etkileyebileceğinden bu çiftlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir. Obezite yani şişmanlık durumu söz konusu ise zayıflamaları ve normal aralıktaki vücut kitle indeksi için çaba göstermeleri önerilir. Aşırı alkol tüketiminin gebelik kaybı için olası bir risk faktörü olduğu ve bebekte problemler (Fetal alkol sendromu) için alkolün kanıtlanmış risk faktörü olduğu konusunda bu çiftler bilgilendirilmelidir.

Tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftlerde prognoz nasıldır?

Bir sonraki gebeliğin prognozu yani gebeliğin devam edip etmeyeceği kadının yaşına, önceki gebelik kayıplarının sayısına, canlı doğumlara ve bunların sırası dahil olmak üzere tüm gebelik geçmişine bağlıdır.

Tekrarlayan düşükleri olan çiftlerde sorun erkekte olabilir mi?

Son yıllarda yapılan çalışmalarda tekrarlayan gebelik kayıpları ile erkeğin sperm kalitesinin düşük olması arasında ilişki saptanmıştır. Düşük sperm kalitesi yüksek sperm DNA hasarı ile ilişkili olabilmektedir. Bu nedenle, Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği (ESHRE) 2022 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları kılavuzunda; tekrarlayan düşükleri olan çiftlerde tanı amaçlı sperm DNA fragmantasyon testi yapılmasını önermektedir.

Yine aynı şekilde, erkek partnerin yaşı ve yaşam tarzı alışkanlıklarının (sigara, alkol tüketimi, egzersiz şekli ve vücut ağırlığı) gözden geçirilmesi önerilmektedir.

Tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftlerde tedavide sperm seçimi önerilmekte midir?

Tekrarlayan düşük yapan kadınlarda fizyolojik intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (PICSI) ile sperm seçimini destekleyen hiçbir kanıt yoktur. Her ne kadar tekrarlayan düşük öyküsü olmayan 35 yaş üzeri kadınlarda PICSI ile sperm seçimi gebelik kaybı oranlarında önemli bir azalmaya yol açsa da tekrarlayan düşük yapan çiftler için bu tedaviyi önermek için daha fazla kanıta ihtiyaç vardır.